すべての生命を構成するたんぱく質は、わずか20種のアミノ酸からできている。現在、ケンブリッジ大学の科学者たちは、細胞内の分子工場である「リボソーム」に手を加えて、扱えるアミノ酸の種数を大幅に増やすことで、製薬や材料工学に有用な、新たなたんぱく質を生み出す取り組みを始めている。
TEXT BY ROGER HIGHFIELD
TRANSLATION BY TOMOYUKI MATOBA/GALILEO
SCIENCE PHOTO LIBRARY/CORBIS
生命をつづる語彙はとても限られている。もし生命を構成する要素のレパートリーを増やすことができれば、巨大で複雑なたんぱく質の製造方法に革命がもたらされ、次世代の薬剤や分子マシン、奇跡の新素材の発明につながるかもしれない。
地球上のすべての生命はたんぱく質によって構成されている。そのたんぱく質は、わずか20種類のアミノ酸という共通の化学ユニットでできている。だが、ケンブリッジのMRC分子生物学研究所に所属する研究者たちは、標準の20種に含まれない、新たなアミノ酸で構成されたポリマー（高分子からなる物質）の開発に一歩近づいた。
「リボソームの再設計」が実現すること
研究所に所属する400人以上の研究者のなかで最大のスペースを占めているのが、ジェイソン・チン率いるチームだ。このチームは現在、化学者がつくりだすレヴェルをはるかに超える複雑なポリマーを合成するためのツールを組み上げた。
チンのチームはこれを、リボソームを再設計するという方法で成し遂げた。リボソームとは、すべての生きた細胞内に存在する分子工場だ。40億年前の生命の夜明け以来、たんぱく質を合成することで、遺伝子に実体を授ける仕事を続けている。
工業的手法では、ビーズを糸に通すように、単純な化学ユニットを組み合わせてポリマーをつくる。一方、リボソームは生体内で、20種類の基本的なアミノ酸をシャッフルし、酵素や分子マシン、光センサーなどの精巧な立体構造をもつたんぱく質をつくりだしている。
リボソームに手を加え、はるかに多くの種類のアミノ酸をもとに分子を組み立てられるようにするチンの研究によって、自然界に存在するどんな分子をもしのぐ大きさと複雑さをもつ、数万のアミノ酸と数百万の原子から構成される高分子を生み出せる可能性が見えてきた。
リボソームの構成と働き
この実現のために、チンはリボソームの「ターボチャージ」における、ある重要な課題を解決した。リボソームは生命維持に必要不可欠であるため、わずかな改変でさえも死にいたる可能性がある。そのため、彼は過去15年にわたって本来のリボソームと同時にはたらく「直交性リボソーム（orthogonal ribosome）」をつくるためのツールの開発に没頭してきた。これは細胞に必須の機能は本来のリボソームに任せるという発想で、チンいわく「ざっくり言うと、ひとつのOS上に、もうひとつ別のOSを走らせるようなもの」だという。
50万個ほどの原子からなるリボソームは、たんぱく質と、地球最初の生命の遺伝物質とされるRNAでできた砂糖菓子のようなものだ。リボソームの根幹をなす2つのパーツは、2つの最重要RNA分子と、50以上のたんぱく質で構成されている。形状的には、リボソームRNAとリボソームたんぱく質の複合体である大小2つのサブユニットから構成されている。
小さいサブユニットは、リボソームの「脳」にあたるもので、メッセンジャーRNAにあるコードを解読する。“心臓”にあたる大きなサブユニットは、アミノ酸を運搬するトランスファーRNAの助けを借りて、メッセンジャーRNAの情報からたんぱく質をつくり上げる。
つまりリボソームは、メッセンジャーRNAに従ってトランスファーRNAを整列させ、トランスファーRNAの積荷であるアミノ酸を正しい順序に組み立て、たんぱく質をつくっているのだ。
新たな可能性を生むための「スペース」づくり
チンは、リボソームのなかの2つのRNAをつくる遺伝子に有益な変異をもつ細胞をロボットで選別することで、新たなリボソームに進化させた。「直交性リボソームを見つけさえすれば、つくるのはそう難しくありません」と、彼は言う。
アミノ酸の種類を拡張する方法はいくつかある。自然界のリボソームは、A、T、C、Gの4種類ある塩基が3文字並んだ配列（コドン）をひとまとめで読み取っており、そのありうる組み合わせは4の3乗で64通りだ。しかし、リボソームが扱うアミノ酸は20種しかない。なぜなら複数のコドンで指定されているアミノ酸もあるからだ。
したがって、“拡張”の方法のひとつとして、20種類のアミノ酸にそれぞれひとつだけコドンを割り当て、コドンの残り40種あまりを別の用途に転用することが考えられる。
例えば、大腸菌（E.coli）のなかでアミノ酸の1種であるセリンを指定するコドンは6つあるが、そのうちの2つを、別の物質を指定するように書き換えるわけだ。その場合、この細菌のゲノムを構成する400万塩基対のうち、18,000箇所を変更する必要がある。
“4文字”を読み取ることができるリボソーム
遺伝子操作の結果は、圧縮されたzipファイルのようなものとして考えることができる。圧縮され、自由になったスペースだけが、新たなトランスファーRNAと酵素の力を借りて、新しいアミノ酸を指定するために使われるのだ。
チンのチームはこうした成果を2019年5月、『Nature』誌に発表した。大腸菌の全ゲノムを圧縮し、通常よりコドンが2種類少ない遺伝子編集生物をつくりだしたのだ。「この研究で生み出された合成ゲノムは、これまでの記録の4倍に相当する過去最大のものです。また、たんぱく質合成に使うアミノ酸をコードするコドンの数を減らしても生物が生きていけることを示した最初の例になりました」と、チンは言う。
さらに急進的なアプローチとして、チンは通常よりはるかに多くのコドンを読めるようリボソームを進化させた。彼はこう話している。「わたしたちは、より大きな“読み取りヘッド”をもつリボソームを作成しました。これは一度に4文字、つまりクアドルペット（四つ子）コドンを読み込むことができます」
これにより、256の新たなコドンを既存あるいは新規のアミノ酸に割り当てることが可能になる。チンは「これまでは不可能だった生物学の課題に取り組めるようになるでしょう」と語っている。
革新をもたらすリボソームの再設計
チンの今後の目標は、これらのさまざまな進歩を組み合わせながら基礎生物学を探求し、有益なポリマーを開発することだ。応用先のひとつとして、新たな遺伝子療法の可能性が検討されている。これは、直交性リボソームを患者の体内に入れて、病気治療に使用する薬剤の能力を拡大させるというものだ。
従来の合成薬剤は分子が小さく、短時間で体内から一掃されてしまう。また、自然界にあるたんぱく質の遺伝子組み換えヴァージョンには、身体の免疫システムによって分解されるおそれがある。しかし直交性リボソームでは、正確で持続的な効果が見込めるポリマーを紡ぎ出すことができる。
いずれは生体内（例えばヒトの疾患に似た症状を発症するように遺伝子が組み換えられた実験用マウス）で、直交性リボソームを進化させることも可能になるかもしれない。「そうなれば、大量のポリマー配列のなかから、治療効果の最も高いものを、生体内で直接発見することができるでしょう」と、チンは言う。
リボソームのエンジニアリングは、従来の遺伝子組み換え以上に、合成生物学に接近した手法だとチンは語っている。「これは極めて革新的です。ポリマー配列を進化させ、製造し、発見するわたしたちの能力を劇的に向上させる転換点になるかもしれません」
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