新型コロナウイルスに感染した患者の重症化の原因のひとつとして、HIVウイルスのように免疫系を破壊する可能性が浮上している。ウイルスがリンパ球の70〜80パーセントを占める「T細胞」を破壊することで免疫システムのコントロールが効かなくなり、患者を死に至らしめる「サイトカインストーム」につながる──。そんなメカニズムが、さまざまな論文から見えてきた。
TEXT BY SANAE AKIYAMA
MISHA FRIEDMAN/GETTY IMAGES
新型コロナウイルス（正式名称は「SARS-CoV-2」）に感染した患者の重症化の原因のひとつとして、免疫系の暴走である「サイトカインストーム」が挙げられている。そのメカニズムの一部が見えてきた。
なぜ免疫システムが暴走するのか。そしてなぜ高齢者や肥満の人に多いのか。その秘密は、病原体と闘う免疫細胞と、異物を排除するために免疫細胞を活性化させる信号「サイトカイン」の食い違いによるものかもしれない。
複数の研究機関によると、新型コロナウイルス感染症「COVID-19」の患者の血液内で、白血球の一種であるリンパ球の劇的な減少がみられることがわかってきた。その理由のひとつに、新型コロナウイルスがリンパ球の70〜80パーセントを占める「T細胞」に感染し、破壊する可能性が挙げられている。
T細胞は新型コロナウイルスの“侵略”を受けて数が減り続け、ついには免疫システムのコントロールが効かなくなってしまう。その末に、患者を死に至らしめる「サイトカインストーム」が起きるのだ。
関連記事：新型コロナウイルスは、いかに感染し、そして重症化するのか？ そのメカニズムが研究で明らかになってきた
ヒトの免疫システムに代表される白血球には、ナチュラルキラー細胞やT細胞と呼ばれるリンパ球がある。ナチュラルキラー細胞は、がん細胞やウイルスに感染した細胞を攻撃して排除する。T細胞となる前の前駆細胞は、「胸腺」と呼ばれる臓器の中で自分自身の細胞を攻撃しないように“訓練”を受け、いくつかの型に分化する。
こうしてつくられたT細胞のなかでも代表的なものが、ウイルス、がん細胞、移植された臓器の細胞といった体にとって異物と認識されたものを破壊する「キラーT細胞（CD8+T）」と、病原体認識シグナルを送って免疫細胞を活性化させる「ヘルパーT細胞（CD4+T）」だ。
COVID-19患者はT細胞の数が激減
学術誌『Infectious Diseases』に掲載された論文によると、COVID-19患者の血液のなかでは、総T細胞数（CD3+T）、ヘルパーT細胞（CD4+T）、キラーT細胞（CD8+T）、ナチュラルキラー細胞が有意に減少することがわかった。注目すべきは、ヘルパーT細胞の減少は比較的ゆるやかだったが、キラーT細胞のほうは著しく減少したことである。
また、COVID-19患者において「ヘルパーT細胞（CD4+T）/キラーT細胞（CD8+T）」の比率が著しく上昇したことから、キラーT細胞のほうがより新型コロナウイルスに影響されやすいものと考えられている。つまり、COVID-19を発症すると、ウイルスに対抗するはずの“免疫の戦士”の数がどんどん減ってしまうのだ。
T細胞の数が回復するとウイルスを撃退できる？
それではCOVID-19から回復すると、T細胞の数も元通りになるのだろうか？ 研究チームがCOVID-19の陽性患者23人を2週間フォローアップしたところ、回復して陰性判定を受けた患者の総T細胞数、ヘルパーT細胞数、キラーT細胞数に著しい改善がみられたという。
なお、新型コロナウイルスの陽性が持続した患者のT細胞数には、改善はみられなかった。COVID-19の患者のなかには、長いあいだ体内にウイルスが残存する例が世界各地で報告されているが、ウイルスの撃退に重要なT細胞数が改善しないのがその原因のひとつである可能性がある。
COVID-19の重症化とT細胞数は関連する
さらに、重症化した患者のグループと軽症患者のグループのT細胞数を比較したところ、次のような傾向が明らかになった。
重症化した患者のグループでは、発症してから最初の1週間以内にT細胞数の減少が底を打った。ところがT細胞数は2週目から徐々に増加し始め、3週目には軽症グループと同程度の数まで回復した。これはT細胞数の回復が、COVID-19の治癒に好ましい結果をもたらしたことを示している。
医学系専門の学術誌『Frontiers in Immunology』で発表された別の論文は、中国においてCOVID-19の患者522人と健康的なコントロール40人を比較し、発症から治癒の過程においてT細胞数やサイトカインの追跡調査を実施している。
研究では、軽症グループの総T細胞数、ヘルパーT細胞数、キラーT細胞数の中央値は1マイクロリットルあたりそれぞれ652、342、208個だったのに対し、重症化したグループでは261、198、64.3個にまで減少した。ちなみにロチェスター大学によると、T細胞数の正常範囲は1マイクロリットルあたりヘルパーT細胞は400個以上、キラーT細胞は200〜800個だとされている。
「総T細胞数、ヘルパーT細胞数、キラーT細胞数がそれぞれ800、400、300個未満の場合、患者の生存率と負の相関がありました」と、研究チームは説明している。
さらに研究チームは、COVID-19患者を3つの年齢グループ（20歳未満、20〜59歳、60歳以上）に分類したところ、年齢が増すごとにT細胞数の減少が観察された。また、60歳以上のグループのT細胞数が最も少なく、高齢者における重症化リスクが再認識されたかたちになった。
加齢によって免疫機能が低下する原因のひとつに「胸腺」の老化がある。T細胞生産や免疫システムに関与する「胸腺」は最も早く老化する臓器だと言われており、70歳までにはその機能をほとんどなくして脂肪細胞になってしまうのだ。
なお、この研究では重症化グループにも若い患者（26歳）がおり、若くともT細胞数になんらかの異常があると重症化する可能性が示されている。
T細胞はCOVID-19の発症により疲弊する
また、COVID-19の発症によるT細胞数の劇的な減少の末に残ったT細胞は、機能的に“疲弊”しているようだ。COVID-19の患者は、T細胞の疲弊または枯渇を示すバイオマーカー（PD-1とTim-3）が有意に高かったのだ。
研究では、T細胞の低下だけではなく、細胞表面で発現する免疫抑制因子（PD-1, Tim-3など）にも着目し、感染が長引くとT細胞、とくにキラーT細胞（CD+8T）の働きが機能的に制限されることが確認された。
「ウイルス感染に対する効果的な免疫反応は、ウイルスに感染した細胞を殺して感染を阻むキラーT細胞（CD8+T）の活性度によります。COVID-19患者のT細胞数とその機能を高めることは、回復のために非常に重要なのです」と、研究者らは説明している。
サイトカインの上昇はT細胞数の減少に関与する？
またこの研究は、COVID-19患者では多種のサイトカイン分泌が増加していたことを発見している。サイトカインとは、細胞同士が情報をとりあうシグナルのことで、病原体を攻撃する炎症性のものと、自分の細胞を傷つけないように保護する作用をもつ抗炎症性のものがある。
この研究では、サイトカインのなかでも主に炎症性のインターロイキン-6（IL-6）、抗炎症性のインターロイキン-10（IL-10）、および生理活性物質であるアディポサイトカインのひとつであるTNF-α濃度が有意に上昇していた。
また、T細胞数とサイトカイン（IL-6、IL-10、およびTNF-α濃度）には負の相関があったことから、研究チームはこれらのサイトカインがT細胞数の減少に寄与しているものと考えている。その予想に違わず、治癒期にあるCOVID-19患者は、サイトカイン濃度が下がり、T細胞数が回復した。
サイトカインはT細胞由来ではない可能性
以前の研究では、IL-6、IL-10、およびTNF-αを含むサイトカインの分泌は、ほとんどがヘルパーT細胞、マクロファージ、および単球などに由来することが確認されている。ところが、通常サイトカインの上昇によって活性化するはずのT細胞がCOVID-19患者では減少し、疲弊していることから、これらのサイトカインの分泌源はT細胞由来ではない可能性が浮上している。
注目すべきは炎症性サイトカインのインターロイキン-6（IL-6）だ。スペインで572人のCOVID-19患者を対象に実施された調査では、重篤化した患者はそうではない患者と比べてIL-6が10倍も上昇したとプレプリント（査読なし）の論文で報告されている。この研究では、重症度が高くなるほどIL-6は高い値を示した。
実はIL-6とTNF-αは脂肪細胞で大量に分泌され、脂肪組織の慢性炎症を引き起こすことがわかっている。それはおそらく、COVID-19の重症化患者に「肥満」が多いひとつの理由になっている可能性がある。
新型コロナウイルスはHIVウイルスのように免疫不全を引き起こす
科学学術誌『Nature』に掲載された論文では、新型コロナウイルスがT細胞に直接侵入しうるいくつかの経路が実験により示されている。しかし、T細胞には新型コロナウイルスが侵入する受容体（ACE2）の発現レヴェルが非常に低いことから、感染を可能にする別の受容体があるはずだと推測されている。
免疫システムで重要な働きを担うT細胞の枯渇は、多くの慢性感染症やがんの発症時にみられるT細胞機能不全の状態だ。例えば、HIVウイルスはヘルパーT細胞（CD4+T）に感染して増殖し、長い時間をかけてヘルパーT細胞の数を減らしていく。その値が1マイクロリットルあたり200個を切ると（正常値は400個以上）、AIDS（後天性免疫不全症候群）を発症したと診断されることになる。
新型コロナウイルスはT細胞に対し、HIVウイルスによく似たプロセスをたどるようだ。T細胞数が少ない患者には、より緊急性の高い早期介入の必要性が示唆されている。
T細胞数とIL-6は重症化マーカーとして使用できる
これらの研究報告から、学術誌『Infectious Disease』の論文は、「キラー細胞（CD8+T）とヘルパーT細胞（CD4+T）の数値は、病状の重症化を予測する診断マーカーとして使用できる」と説明している。
また、IL-6もCOVID-19の重症化に伴って明らかな上昇がみられることから、重篤化の一因として指標に使える可能性がある。
ちなみに欧州20カ国からの報告では、ビタミンDの欠乏がCOVID-19の症例数と死亡率に有意に関連していると発表されている。
多くの研究では、ビタミンDは自然免疫や適応免疫の応答に重要であり、その欠乏は自己免疫疾患やウイルス感染症の感受性を高めることがわかっている。ビタミンDを正常値に保つことも、新型コロナウイルス感染症によるサイトカインストームや重症化を防ぐひとつの指標になりそうだ。
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May 24, 2020 at 10:00AM
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